通常认为PI3K的激活主要由CD19介导，后者是一种B细胞特异性的膜蛋白，其胞质侧的尾端含有多个酪氨酸残基。BCR刺激下，这些位点被Lyn磷酸化，从而为PI3K的亚基p85α提供结合位点，同时Lyn与酪氨酸磷酸化CD19间的互作终止了Lyn的自抑制构象，放大了其活性(Fujimoto et al. 2000)。研究显示，B细胞中CD19和BCAP的双重缺失导致在BCR激动后PI3K反应几乎完全丧失，提示CD19在PI3K激活中确实起关键作用(Okada et al. 2000)，然而另一种胞质PI3K接头分子，BCAP的作用也不容忽视(Aiba et al. 2008)。此外，为了启动PI3K通路，还需要接头蛋白Nck（NCK1和NCK2），能直接与CD79A上磷酸化的Tyr204结合，依赖Lyn磷酸化BCAP，使其招募到信号体(Castello et al. 2013)。据报道，PI3K激活也涉及一个小GTP酶TC21(Delgado et al. 2009)。

(资料图片仅供参考)

激活的PI3K通过磷酸化将PIP2转化为PIP3，进而将AKT和PDK1招募到质膜上，使PDK1和mTORC2能够使AKT苏氨酸残基带上磷酸化修饰(Limon and Fruman 2012)。磷酸化的AKT不仅与多个B细胞活性相关的靶点存在联系，还有报道称AKT通过磷酸化TSC复合体来抑制mTOR的信号转导(Dengler et al. 2008; Amin and Schlissel 2008; Srinivasan et al. 2009; Dominguez-Sola et al. 2015; Sander et al. 2015; Lin et al. 2010; Mansson et al. 2012)。另外，AKT磷酸化GSK3后有助于激活多个调节细胞生长的分子，如c-Myc和cyclin D3(Gregory et al. 2003; Cato et al. 2011)。针对B细胞特异性缺失GSK3亚型（GSK3a和GSK3b）的研究表明，GSK3通过调节代谢，是成熟B细胞静默、长期存活和GC B细胞生长增殖所必需的(Jellusova et al. 2017)。此外，有研究证实AKT磷酸化TSC复合物以阻断mTOR信号转导(Inoki et al. 2002)。

为了启动信号转导，需要肌动蛋白细胞骨架的动态重构(Fleire et al. 2006)。静息态的B细胞中，皮质肌动蛋白网络使BCR相对不能移动（融合的BCR），巧妙地防止了抗原非依赖性的BCR聚集，但允许B细胞传播微弱的强直信号以维持自身生存(Treanor et al. 2010a, b)。当BCR识别对应抗原时，肌动蛋白快速解聚，释放BCR的流动性，从而形成由寡聚化BCR、CD19和其它接头蛋白和激酶组成的微簇。原癌蛋白VAV（VAV1、VAV2和VAV3）与CD19尾端的Y391EEP基序相互作用，而被SYK磷酸化(O’Rourke et al. 1998)，从而促进LYN和SYK的定位。随后，VAV被SYK磷酸化(Chen et al. 2011)，作为Rac2等Rho GTP酶的GEF，行使肌动蛋白组织者的功能，促进B细胞黏附和微簇形成(Arana et al. 2008)。

除了上述肌动蛋白的细胞骨架结构，由跨膜蛋白组成的网络，即Tetraspanin CD81，对于保证BCR和CD19间适当的相互作用也十分重要，因为有证据表明CD81缺乏的B细胞在接收胞表抗原刺激时表现出BCR信号受损的现象(Miyazaki et al. 1997; Mattila et al. 2013)。此外，B细胞缺乏Wiskott-Aldrich综合征蛋白相互作用蛋白(WIP)时，肌动蛋白细胞骨架和Tetraspanin网络关系紊乱，削弱CD19激活和PI3K信号传导等过程。类似的功能损伤导致了趋化归巢、细胞存活和分化的多个过程缺陷，体现出WIP在细胞骨架肌动蛋白介导的PI3K激活中的核心作用(Keppler et al. 2015)。

SuppInfo:

BCAP: B cell adaptor for PI3K

GEF: guanine nucleotide exchange factor

GSK3: glycogen synthase kinase 3

PDK1: phosphoinositide-dependent protein kinase1

Rho: Ras homology

WIP: Wiskott– Aldrich syndrome protein-interacting protein